奥氮平诱导性肥胖大鼠模型的建立及其认知功能损伤与代谢紊乱观察
邓宏宇
【摘要】 目的 探讨奥氮平诱导性肥胖大鼠的认知功能及代谢情况。方法 选择 48 只成年雄性 SD 大鼠为实验对象，通过随机数字表法分为观察组与对照组，每组 24 只，对照组给予普通饲料喂养，观察组在对照组喂养基础上加奥氮平灌胃，经 4 周建立模型，对两组大鼠体质量、记忆、学习功能及逃避潜伏期进行观察，并对血糖与血脂进行测定。结果 两组大鼠喂养 1 周后体质量无明显差异( P＞ 0．05) ，喂养 2、3、4周后观察组大鼠体质量明显高于对照组，差异有统计学意义( P＜ 0．05) ; 观察组大鼠 4 周后逃避潜伏期同对照组比较，显著较长，Y 迷宫电击次数明显多于对照组，差异均有统计学意义( P ＜ 0． 05) ; 观察组大鼠 4周后 FPG、TC 及 TG 水平同对照组比较，均明显较高，差异有统计学意义( P＜0．05) 。结论奥氮平可对大鼠认知功能损害，并导致糖、脂代谢紊乱，临床应用具有局限性。
【关键词】 动物实验; 奥氮平; 代谢功能; 认知功能
奥氮平是抗精神病药，其主要用于精神分裂症的急性期或维持**，但有研究表明［1］，奥氮平副作用较多，可引发血脂、血糖代谢异常，导致体重增加、糖尿病及心脑血管**发生风险的上升，而代谢紊 乱会对认知功能产生间接性损伤。为进一步探讨奥 氮平对代谢功能及认知功能的影响，对 SD 大鼠进行了实验观察，现报道如下。
材料与方法
实验动物: 选择 48 只成年雄性SD 大鼠为实验对象，均由遵义医学院实验动物中心提供，健康情况 良好，在正常光照下分笼饲养，室温控制为 22 ～ 24 ℃ ，湿度控制为 50% ～ 70%，均自由摄食、饮水。通过随机数字表法将大鼠分为观察组与对照组。观察组 20 只，体质量 270 ～ 310 g，平均( 294．56±13．12) g，对照组 20 只，体质量 280 ～ 300 g，平均( 297． 13 ± 13．20) g。仪器、试剂及药品: 全自动生化分析仪( 美国Beckman Coulter 公司 型号 Becman-CX5) 、Morris 水迷宫视频分析系统( 北京智鼠多宝生物科技有限公司) 、Y 迷宫( 上海移数信息科技有限公司) 、血清葡萄糖试剂盒( 长春汇力生物技术有限公司) 、奥氮平片( 江苏豪森药业股份有限公司) 。
方法: ( 1) 模型建立: 对照组大鼠给予普通饲料喂养，自由饮水，观察组在对照组喂养基础上建立奥氮平诱导性肥胖大鼠模型，给予奥氮平 1．2 mg / kg， 1 次/ d，生理盐水溶解后灌胃给药，连续 4 周，每周末对体质量进行测量，观察组大鼠平均体质量超过对 照组 20%则模型成功建立。( 2) 认知功能测定: 喂养4 周后对两组大鼠进行 Morris 水迷宫实验，以评价其记忆功能，对大鼠逃避潜伏期( 即大鼠寻找到隐藏于水中平台的时间) 进行记录，时间同记忆功能呈负相关性; 同时对两组大鼠进行 Y 迷宫实验，对其学习、记忆能力进行测定，大鼠在迷宫中适应 5 min 后从起步区臂出发，开始测试，电压设定为 75 V，大鼠电击后直接逃避到**区为正确反应，连续测试 10 次， 若 9 次为正确反应则达标，对达标所需电击次数进行记录，电击次数同学习及记忆能力呈负相关性。 ( 3) 血糖与血脂检测: 喂养 4 周后抽取大鼠尾静脉血，分离血清后以生化比色法对PG( 空腹血糖) 进行测定，以全自动生化分析仪对 TC( 总胆固醇) 、TG( 甘油三酯) 进行测定，具体操作严格按试剂盒说明书进行［2］。
统计学分析: 以SPSS 20．0 软件处理所有数据，计量资料以( x珋±s) 表示，t 检验，计数资料以率( %) 表示，用 χ2 检验，P＜0．05 为差异有统计学意义。
结 果
体质量变化对比: 两组大鼠喂养 1 周后体质量无明显差异( P＞0．05) ，喂养 2、3、4 周后观察组大鼠体质量明显高于对照组，差异有统计学意义( P ＜ 0．05) ，见表 1。
认知功能对比: 观察组大鼠 4 周后逃避潜伏期同对照组比较，显著较长，Y 迷宫电击次数明显多于对照组，差异均有统计学意义( P＜0．05) ，见表 2。
血糖及血脂对比: 观察组大鼠 4 周后 FPG、TC及 TG 水平同对照组比较，均明显较高，差异有统计学意义( P＜0．05) ，见表 3。
讨 论
奥氮平属**代抗精神病**，可用于**双相障碍及精神分裂等**，由于其对于多种受体系统均可产生药理作用，因此关于其**反应的报道较多［3］。有研究发现［4］，奥氮平可引起体重增加、血糖及血脂代谢异常，从而导致患者新发糖尿病、高血脂、高血压的概率上升，严重影响患者健康及生活质量。有学者指出［5］，奥氮平会对多巴胺受体 D2 产生阻断作用，可能加重患者记忆功能损害。较多动物实验已经证实 抗精神病**能够对**神经递质、神经肽、**及代谢系统等产生影响，从而使体重增加，并诱发代谢性**及心脑血管**。本研究以 SD 大鼠为实验对象，通过建立奥氮平诱导性肥胖大鼠模型，对奥氮平**性进行分析，显示观察组大鼠 2、3、4 周体质量明显高于对照组( P ＜ 0．05) ，且观察组大鼠 4 周后 FPG、TC 及 TG 水平同对照组比较，均明显较高( P ＜ 0． 05) ，结果同相关文献报道相符［7］。
研究指出［8］，高血糖是认知障碍的危险因素之一，血糖上升可能导致大脑认知功能受损。本研究以 Y 迷宫实验及 Morris 水迷宫实验对大鼠认知功能进行判定，Y 迷宫实验利用了老鼠的喜阴性，通过电刺激使其逃离阴暗处，逐渐使大鼠形成应激反应，以此观察其空间记忆能力。Morris 水迷宫实验通过对大鼠进行训练，使其寻找水中的隐藏物，记录寻找时间以判定其学习记忆能力。两种实验方法同时应用可提高实验准确性。本研究中，观察组大鼠 4 周后学习及记忆能力明显较对照组差( P ＜ 0．05) ，提示奥氮平对大鼠认知功能有一定损害。可能为血糖、血脂代谢紊乱，导致神经细胞出现钙稳态及神经递质改变，并促进炎性因子释放，从而对大脑的认识、整合及加工过程产生阻碍作用。
综上所述，奥氮平可导致大鼠体重增加，血糖、血脂水平上升，认知功能受损。因此在临床用药中， 奥氮平可能增加患者糖尿病、心脑血管**的发病 风险，并对认知功能产生不利影响。但本研究样本 量小，观察时间短，结果还需更多研究进一步证实。